Antibioterapia e Inmunoterapia en la EPOC estable

Los objetivos generales del tratamiento de la EPOC estable han sido establecidos previamente por diversos autores, así como por la Guía GOLD de 2017. En estos objetivos deben considerarse no solo el equilibrio entre el beneficio y el riesgo para el paciente, sino también los costes que dichas medidas implican1, teniendo en cuenta que deben equilibrarse tanto los beneficios a medio plazo, basados en el control de la enfermedad, como la reducción del riesgo a medio y largo plazo.

Podríamos, por tanto, resumir estos objetivos en los tres siguientes:

  1. Reducir los síntomas crónicos de la enfermedad.
  2. Disminuir la frecuencia y la gravedad de las agudizaciones.
  3. Mejorar el pronóstico.

Para conseguir estos objetivos existen unas medidas generales que deben ser establecidas por la asistencia sanitaria, como son las vacunaciones, la evaluación y el tratamiento de las comorbilidades y la rehabilitación, la cual debe formar parte del tratamiento integral del paciente con EPOC. Sin embargo, existen otras medidas no menos importantes en las que se necesita una importante implicación del propio paciente, obviamente con el apoyo de las estructuras sanitarias establecidas para ello. Estas medidas son el abandono del tabaco, la adecuada nutrición y una actividad física regular.

Inmunoterapia con vacunas

Una de las estrategias más importantes para la reducción de la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones es la administración de vacunas frente a determinados patógenos. De esta manera se pretende conseguir la reducción de la morbimortalidad y, por tanto, de los costes sanitarios.

Las Guías GOLD 2017 establecen que la administración de la vacuna anual frente al virus de la gripe reduce el número de exacerbaciones durante los períodos epidémicos2, aunque la SEPAR, en su documento de junio de 2017, ya refiere que, en general, los estudios disponibles se han realizado con muestras pequeñas y con corto seguimiento3. No obstante, este documento mantiene la recomendación de vacunación anual contra la gripe en todos los pacientes con EPOC.

En lo referente a la vacunación antineumocócica, también los estudios iniciales, por aspectos metodológicos, y en particular en lo referente a la vacuna polisacárida de 23 serotipos, no han puesto en evidencia de forma concluyente la reducción del riesgo de neumonía, de exacerbaciones, ni de ingreso y mortalidad4. No obstante, la situación cambió tras la llegada de la nueva vacuna antineumocócica de 13 serotipos, la cual ha mostrado mayor respuesta inmunológica que la polisacárida, incluso en pacientes mayores de 70 años previamente vacunados con esta5. De hecho, en el mayor estudio realizado hasta la fecha en mayores de 65 años, en el que se incluyeron 85 000 pacientes, esta vacuna conjugada de 13 serotipos mostró protección significativa, no solo en la neumonía bacteriémica, sino también en la no bacteriémica, siempre que fuera causada por los serotipos incluidos6. Por tanto, actualmente la SEPAR recomienda la vacunación antineumocócica con la vacuna conjugada de 13 serotipos mediante una sola dosis en todos los fumadores con EPOC7. Esta vacuna se podría administrar aunque previamente se haya administrado la polisacárida siempre y cuando entre una y otra se deje (idealmente) un intervalo de un año, y teniendo en cuenta que esta última precisaría una revacunación a partir de los 5 años de la primera, en caso de requerir revacunación.

En cuanto al uso en la EPOC de los lisados bacterianos obtenidos a partir de lisis por proteólisis, los resultados de un metanálisis no muestran efectos preventivos en esta patología8.

Por otra parte, hasta la fecha no existen estudios sobre vacunas frente otros microorganismos que hayan mostrado significación estadística preventiva en la EPOC. Por tanto, actualmente las evidencias disponibles sugieren la recomendación de vacunación antigripal anual en todo paciente con EPOC, así como la vacunación antineumocócica, especialmente en menores de 65 años y con obstrucción grave9, prefiriéndose, en principio, hacerlo en una sola dosis, con la forma conjugada de 13 serotipos.

Antibioterapia en la EPOC estable

Clásicamente se ha recomendado el uso de antibióticos en la EPOC estable con el objetivo de prevenir las exacerbaciones. Estas recomendaciones se basaban en estudios con defectos de diseño y poblaciones mal definidas. De hecho, los primeros estudios apreciaron una reducción de los días de discapacidad sin modificar la frecuencia de las exacerbaciones, aunque una revisión sistemática realizada por Cochrane Database concluyó que, si bien existía una reducción en la frecuencia de las agudizaciones, esta era de escasa magnitud10.

Posteriormente se han realizado estudios con un diseño más riguroso, para investigar la utilidad de diferentes esquemas intermitentes de antibióticos, aunque la heterogeneidad en los esquemas utilizados ha sido amplia. Estos estudios básicamente se dividen en aquellos que han empleado los macrólidos, para aprovechar también su efecto antiinflamatorio, y en aquellos que han utilizado las quinolonas, para lograr una erradicación bacteriana máxima.

Uso de macrólidos

En el año 2013 se publicaron dos metanálisis, cuyos resultados mostraban una reducción de las exacerbaciones en los pacientes que recibieron estos fármacos durante al menos 6 meses, aunque como ya hemos comentado, con una gran variabilidad en las pautas empleadas11,12. Por otra parte, otro estudio mostró también que los macrólidos administrados de forma prolongada reducían el número de exacerbaciones, atribuyéndolo a su actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora13. Los esquemas que se han venido empleando en diversas publicaciones son las siguientes: eritromicina a una dosis de 250 mg/12 h durante 1 año14; azitromicina a una dosis de 500 mg/día administrado 3 días cada semana, durante un año15,16, y azitromicina 250 mg/día durante un año17. Los dos primeros mostraron reducción en la frecuencia de las exacerbaciones y mejoría en la calidad de vida, aunque en el último esquema se apreció un aumento de las resistencias bacterianas y de los problemas auditivos.

A la luz de todos estos datos, la indicación para el uso de los macrólidos sería para aquellos pacientes que presentaran más de 3 exacerbaciones al año, a pesar de tratamiento inhalado adecuado16, recomendándose en principio la pauta con azitromicina de 250 o 500 mg/día, 3 días a la semana, durante un año, pudiéndose plantear la repetición en los años sucesivos, coincidiendo con el período invernal de noviembre a mayo, si la respuesta ha sido satisfactoria en el primer año. No existe evidencia de que prolongar el tratamiento más allá de este primer año mantenga la eficacia, por lo que debería evaluarse anualmente el beneficio de esta estrategia18. En particular, no se debe administrar azitromicina en pacientes con QT largo. En todo caso, se recomienda reservar el uso de antibióticos preventivos para centros con capacidad para hacer un seguimiento clínico y bioquímico del paciente, incluyendo el control auditivo, y con capacidad para la identificación de microorganismos en esputo, así como sus sensibilidades.

Uso de quinolonas

Se ha podido comprobar que la administración de quinolonas durante los períodos de estabilidad de la EPOC ha eliminado las bacterias presentes en el esputo de los pacientes con exacerbaciones frecuentes19,20. Por otra parte, en el ensayo clínico PULSE, el uso de moxifloxacino, administrado con una pauta de 400 mg/día, durante 5 días, en pulsos de cada 8 semanas por 48 semanas, si bien no modificó la frecuencia de exacerbaciones, hospitalizaciones, mortalidad o calidad de vida, sí que se apreció una reducción significativa del 45 % en las exacerbaciones en el subgrupo de pacientes con expectoración purulenta, y lo que fue más importante, sin un incremento significativo de las resistencias1920. En relación con esto, la guía clínica de la SEPAR3 argumenta sobre las incertidumbres que aún se plantean sobre esta terapia, subrayando que no se conocen ni la duración óptima ni el intervalo más adecuado, así como tampoco si sería más adecuado efectuar una rotación de antibióticos o mantener siempre una quinolona. Además, es imposible conocer si con usos más prolongados que un año se desarrollarían más resistencias. De aquí, que la SEPAR recomiende excluir a los pacientes con colonización bronquial por Pseudomonas, dado que las quinolonas son el tratamiento de primera elección en los pacientes graves con exacerbaciones.

Por otra parte, los pacientes con agudizaciones frecuentes y con infección bronquial crónica tienen una alta probabilidad de ser portadores de bronquiectasias, por lo que esta posibilidad debe confirmarse mediante la realización de una tomografía de alta resolución21, y en caso de presentarlas, se deben tratar con antibióticos, de acuerdo con las normativas de tratamiento de dichas bronquiectasias22.

Conclusión sobre el uso de antibióticos preventivos

Aunque existen evidencias de la disminución en la frecuencia de las exacerbaciones con el uso de antibióticos preventivos, sobre todo en los pacientes con riesgo elevado de exacerbaciones a pesar de recibir tratamiento inhalado adecuado, se recomienda evitar su uso generalizado, debido no solo al riesgo de efectos adversos, sino sobre todo a la posibilidad de favorecer la aparición de resistencias bacterianas y a la ausencia de información sobre la prolongación de su uso más allá de un año.

Inmunoterapia con fármacos biológicos en la EPOC

En el EPOC se produce una respuesta inflamatoria anormal del parénquima pulmonar como consecuencia del efecto tóxico inducido por diferentes agentes, entre los que destaca el humo del tabaco, y que provoca una infiltración por células inflamatorias en la mucosa, submucosa y tejido glandular, provocando no solo hipersecreción de moco, hiperplasia de las células endoteliales y remodelamiento de la vía aérea22,23, sino que además, en un proceso mediado por macrófagos, neutrófilos y linfocitos T helper 1, se produce la destrucción del parénquima pulmonar por la producción inadecuada de proteasas23,24. La acción de los distintos agentes nocivos sobre receptores TLR 2 y 4 desencadena una respuesta no específica25, en la que se produce una liberación temprana de diferentes citoquinas como TNF-α, interleucinas 1, 6 y 8, proteína 1 alfa inflamatoria de macrófagos y leucotrieno B4, que provocan migración de macrófagos, neutrófilos y células dendríticas, y sobre todo la liberación de enzimas proteolíticas y radicales de oxígeno, que desencadenan el daño tisular26.

Tras el daño generado por las propias células del huésped, se activa un proceso reparativo no regulado que a través del factor transformador de crecimiento B, con activación de fibroblastos y miofibroblastos, no produce otra cosa que fibrosis25,26. Basándose en todos estos fenómenos, se han planteado el desarrollo de nuevos medicamentos que se dirijan a disminuir la inflamación, la fibrosis, la proteólisis y la producción de moco23,24,27,28.

Repasaremos ahora brevemente las diferentes terapias que se están desarrollando para alcanzar los objetivos descritos.

TETOMILAST. Se trata de un inhibidor de las fosfodiesterasas, cuya función biológica es la inhibición de la producción de las citoquinas y de radicales superóxido de los neutrófilos, así como su adhesión. Además, disminuye la actividad de la fosfodiesterasa 424. Existen actualmente ensayos clínicos en marcha que evaluarán su eficacia.

Anti-TNF. En un estudio publicado en el año 2007, se empleaba infliximab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y no se alcanzaron buenos resultados29. No obstante, actualmente se encuentra en marcha un estudio con RDP, un decapéptido activo oralmente, inhibidor de la transducción de RNAm de TNF y que podría tener un efecto beneficioso en la terapia biológica para la EPOC24.

Inhibidores selectivos del fosfoinositol 13 quinasa delta (PI13Kd). Se ha observado que en los macrófagos de pacientes con EPOC, se encuentra elevada la señalización con fosfoinositol 3 quinasa delta30, lo cual produce una disminución de la sensibilidad a los esteroides. En este sentido se encuentran en estudio nuevas moléculas que inhiben selectivamente el PI13Kd, y que permitirían así restaurar la sensibilidad a los corticoides en los monocitos de estos pacientes31.

Medicamentos mucoactivos. Finalmente mencionar que se han desarrollado medicamentos mucoactivos para disminuir la hipersecreción de moco y que se dirigen contra el receptor de tirosina quinasa EGF y bloqueador de los canales del calcio activados por cloro, aunque no existen actualmente posicionamientos y conclusiones definitivas sobre estos productos 30,31,32.

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