Epidemiología y Fisiopatologia de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ( EPOC )

EPIDEMIOLOGÍA

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad infradiagnosticada y con una elevada morbimortalidad y supone un importante problema de salud pública.

La OMS de acuerdo con el Estudio de la Carga Mundial de Morbilidad (Global Burden of Disease Study), establece que la prevalencia de la EPOC en 2016 fue de 251 millones de casos con una mortalidad estimada de 3,17 millones de casos en 2015 a nivel mundial (5 % de todas las muertes a nivel mundial en ese año). La EPOC es actualmente la cuarta causa de muerte en el mundo y la OMS estima que será la tercera en el año 20301, un 7,8 % de todas las muertes y el 27 % de las muertes relacionadas con el tabaco, solo superada por el cáncer (33 %) y por las enfermedades cardiovasculares (29 %).

La revisión realizada por Halbert RJ et al. indicó que la prevalencia de EPOC en la población general es de alrededor del 1 % en todas las edades, incrementándose al 8-10 % o superior en aquellos adultos de 40 años o más2. En Europa, según el estudio realizado por Atsou K et al. la prevalencia oscila entre el 2,1 % y el 26,1 %, dependiendo del país, los diferentes métodos utilizados para estimar la prevalencia en términos de definición, de escalas de gravedad y de grupos de población3.

En España, en el año 1997 se realizó el primer estudio de prevalencia de la EPOC y de ámbito nacional, IBERPOC, para medir la prevalencia y variación de la distribución de la EPOC en siete zonas geográficas: Burgos, Cáceres, Madrid (La Paz), Manlleu (Barcelona), Oviedo, Sevilla y Vizcaya. La prevalencia de EPOC en IBERPOC (definida según los criterios antiguos de la European Respiratory Society como cociente postbroncodilatador FEV1/FVC <88 % del teórico en hombres y <89 % en mujeres) fue del 9,1 % (14,3 % en hombres y 3,9 % en mujeres)4. Esta prevalencia se incrementa según el hábito tabáquico, hasta el 15 % en fumadores, 12,8 % en exfumadores y 4,1 % en no fumadores. En este estudio cabe desatacar un alto grado de infradiagnóstico con un 78 %, aun así se estimó que en España 1 228 000 personas entre 40 y 69 años padecían EPOC.

Posteriormente, en el año 2007 se realiza un nuevo estudio sobre la distribución de la EPOC en España, denominado EPI-SCAN (Epidemiologic Study of COPD in Spain)5. Las áreas participantes fueron Barcelona, Burgos, Córdoba, Huesca, Madrid, Oviedo, Sevilla, Requena (Valencia), Vic (Barcelona) y Vigo (Pontevedra). La prevalencia de EPOC en la población de 40 a 80 años, definida por el criterio GOLD como un cociente FEV1/FVC <0,70 postbroncodilatador, fue del 10,2 % (15,1 % en varones y 5,7 % en mujeres). En este nuevo estudio se objetivó que el infradiagnóstico de EPOC en España se redujo solo levemente del 78 % al 73 %, pero se mejoró el infratratamiento de la EPOC en España dentro de este marco de 10 años, del 81 % al 54 % (p <0,05)6. Se estima que 2 185 764 españoles padecen EPOC de entre los 21,4 millones con edades comprendidas entre 40 y 80 años, siendo 2/3 varones.

En el año 2008 en España, las enfermedades crónicas de las vías respiratorias inferiores representaron la cuarta causa de muerte (responsables del 11,4 % del total de defunciones), después del cáncer (26,1 %), las enfermedades del corazón (20,8 %) y las enfermedades cerebrovasculares (18,2 %)7.

La tasa de mortalidad por EPOC por 100 000 habitantes, ajustada por población mundial, en el año 2008 fue de 449,22 en hombres y 238,47 en mujeres. En hombres, el rango de estas tasas se sitúa entre el 399,13 de Navarra y el 526,57 de Ceuta. En mujeres, entre el 205,36 de Navarra y el 310,53 de Ceuta. Las tasas de mortalidad aumentan de manera significativa, sobre todo en hombres, a partir de los 55 años. La mortalidad por EPOC en España, comparando las tasas ajustadas por población mundial, muestra una tendencia a la disminución durante la última década, tanto en hombres como en mujeres8.

El estudio EPI-SCAN II (Epidemiologic Study of COPD in Spain) puesto en marcha en febrero de 2017, dedicado a la EPOC y el tabaco, con la participación de las 17 CC. AA. (20 centros) y que ha tenido en cuenta a los mayores de 80 años, nos informará de nuevo de la prevalencia total y por sexos, así como del porcentaje de diagnóstico y tratamiento. La prevalencia en el análisis previo a la publicación definitiva es del 12,4 % en mayores de 40 años. Continúa siendo más frecuente en hombres (16,9 %) que en mujeres (9,5 %) incrementándose con la edad hasta un máximo del 33,6 % en hombres y del 23,2 % mujeres una vez alcanzados los 80 años.

Coste de la enfermedad

La estimación de los costes de la EPOC en España revisados en el documento Estrategia en EPOC del Sistema Nacional de Salud, del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, se estima en 750-1000 millones de €/año, incluyendo los costes directos, indirectos e intangibles9. El coste medio directo por paciente con EPOC se estima entre 1712–3238 €/año. Estos costes directos se distribuyen en gastos hospitalarios (40-45 %), fármacos (35-40 %) y visitas y pruebas diagnósticas (15-25 %). Con una estancia media durante los ingresos de 6,29 días.

FISIOPATOLOGÍA

La EPOC es una patología inflamatoria en la que el flujo aéreo está limitado de forma irreversible por una obstrucción intrínseca de la vía aérea (bronquitis crónica o bronquiolitis obstructiva) y por la perdida de la fuerza de retracción elástica pulmonar (enfisema)10. La inflamación y fibrosis de las pequeñas vías aéreas, la destrucción de la matriz proteica pulmonar, la hipertrofia e hipersecreción glandular y la constricción del músculo liso11 bronquial contribuyen a la disminución del flujo aéreo. Estas modificaciones también incluyen una respuesta inmunitaria inadecuada, un desequilibrio en el estrés oxidativo y de la relación proteasas/antiproteasas que conllevan una remodelación alterada de los tejidos y un envejecimiento anómalo (figura 1).

Actualmente se ha demostrado que para el desarrollo de estas modificaciones en la EPOC existen numerosos factores de riesgo que se pueden agrupar en factores modificables como: hábito de fumar, polución ambiental, hiperreactividad bronquial y el estado nutricional junto con el alcoholismo; y en factores no modificables como: edad, sexo, déficit a-1-antitripsina y la predisposición familiar.

Fumar es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar EPOC y la principal fuente de agentes oxidantes que pueden dañar directamente las células, inactivar los mecanismos de defensa e iniciar la inflamación, incrementando el estrés oxidativo, dando lugar a un desequilibrio entre los agentes oxidantes y antioxidantes.

En la patogenia de la EPOC también se debe de tener en cuenta la disfunción muscular que conlleva dificultades para la realización de actividad física. Diversos factores se relacionan con la atrofia muscular, como cambios en la distribución de los tipos de fibras musculares, la inflamación y el estrés oxidativo relacionados con la proteólisis muscular (aumento de miostatina), tanto la hipoxemia como la hipercapnia asociada a acidosis intracelular que disminuyen la síntesis de proteínas y favorecen su degradación, así como el déficit de vitamina D, que se asocia con debilidad muscular por atrofia y alteración en el metabolismo muscular12.

Además de lo expuesto hasta ahora, los individuos que sufren EPOC tienen un microbioma pulmonar incrementado y alterado. Los bacilos gramnegativos de la microflora intestinal pueden constituir un componente de la microflora pulmonar, por lo que las respuestas inmunitarias que se producen a nivel intestinal pueden resultar protectoras a otro nivel, de ahí que la disbiosis intestinal afecte la salud pulmonar13.

A- BRONQUITIS CRÓNICA

La bronquitis crónica (BC) se define como la presencia de tos productiva durante un mínimo de 3 meses al año durante al menos 2 años consecutivos con una consiguiente alteración en el intercambio gaseoso y aumento de la resistencia aérea produciendo una hiperinsuflación que provoca finalmente la disnea. La hipoxemia de las arteriolas pulmonares produce una disfunción endotelial que se asocia con cambios estructurales que producen hipertrofia o hiperplasia del músculo liso. Además, se produce la destrucción de las células ciliadas por las proteasas y por la lesión oxidativa, lo que provoca una alteración del mecanismo mucociliar que junto al incremento de producción de moco, por el aumento de glándulas y células secretoras en la submucosa, favorece la obstrucción. La obstrucción del flujo aéreo en la EPOC está causada por lesiones de la vía aérea pequeña, favoreciendo que el moco intraluminal se incremente, y está relacionado con la gravedad de la enfermedad14.

Las propiedades viscoleásticas del moco se mantienen estables por su alto contenido en agua, que supone el 97 % de la estructura con, únicamente, el 3 % de la composición como sustancias sólidas, destacando las mucinas, principalmente la MUC5AC y MUC5B. En la BC se produce una hipersecreción de mucina que aumenta la concentración de sólidos hasta un 15 %, con la consiguiente deshidratación, afectando a su propiedad viscoelástica, lo que resulta en un moco muy viscoso y elástico que no se elimina fácilmente ya que se adhiere a la pared, por lo que el movimiento ciliar y la tos no son tan eficaces para su eliminación.

B- ENFISEM

El enfisema es una ampliación anormal y permanente del espacio aéreo distal a los bronquiolos terminales, acompañado de la destrucción de sus paredes sin fibrosis aparente. Esta destrucción se asocia con la pérdida de la elasticidad del tejido pulmonar, como resultado de la destrucción de las estructuras que sostienen y alimentan los alvéolos, por lo que se colapsan durante la espiración, atrapando aire en los pulmones y reduciendo la capacidad pulmonar15.

C- ASPECTOS INMUNITARIOS Y MECANISMOS INFLAMATORIOS DE LA VÍA AÉREA

La inflamación en la EPOC surge de la activación del sistema inmunitario innato y adaptativo, desencadenada por partículas tóxicas inhaladas (tabaco, biomasa).

El humo de cigarro y otros irritantes inhalados activan la respuesta innata en la superficie celular del tracto respiratorio, los macrófagos de la superficie de las células epiteliales que atraen neutrófilos, monocitos y linfocitos circulantes por medio de quimiotaxis hacia los pulmones. De esta forma, el humo del tabaco incrementa la autofagia e induce apoptosis y necrosis en las células pulmonares, aumentando los niveles de micropartículas que muestran actividades proinflamatorias y protrombóticas.

1. Citocinas

Se producen por células activadas en respuesta a diferentes estímulos y con múltiples funciones. Actúan localmente o a distancia y se autorregulan. Cuando falla esta señal de autorregulación sobreviene la cronicidad de las enfermedades. Por su importancia, algunas de estas moléculas constituyen blancos terapéuticos en la EPOC y otras patologías.

La inflamación celular en la EPOC se caracteriza por el incremento de macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y linfocitos T y B. Las citocinas y factores tisulares en la EPOC son el factor de necrosis tumoral-α (TNFα), que podría ser un marcador sensible y específico de la gravedad de la EPOC; el interferón-γ (INFγ), interleucina (IL), metaloproteinasas, mieloperoxidasa, proteína quimiotáctica de los monocitos-1 y factores de crecimiento16.

La IL-32/TNFα tiene un papel clave en la progresión de la respuesta inmunitaria inflamatoria y obstrucción en la EPOC16.

2. Células epiteliales

Las células epiteliales de las vías respiratorias pequeñas el expresan factor de crecimiento transformador-beta (TGF-β) que posteriormente induce fibrosis como respuesta a la reparación de la vía aérea pequeña.

A su vez, las células epiteliales son fundamentales para la defensa de las vías respiratorias, con producción de moco por las células caliciformes y secreción de antioxidantes, antiproteasas y defensinas/catelicidinas. El incremento de la expresión de factores de crecimiento epitelial (EGFR) en las células epiteliales puede resultar en un mayor riesgo de carcinoma bronquial.

Se ha reportado un incremento en la apoptosis y proliferación de las células epiteliales en los pacientes con enfisema.

3. Macrófagos

En pacientes con EPOC, los macrófagos están incrementados de 5 a 10 veces en la vía aérea por aumento en el reclutamiento de monocitos de la circulación en respuesta a quimiocinas selectivas de monocitos IL-2, IL-1 (figura 1); se localizan en sitios destruidos de la pared alveolar en enfisema, habiendo una correlación entre el número de macrófagos en el parénquima pulmonar y la severidad del enfisema. Los macrófagos se activan por humo de cigarro (más común), liberando mediadores inflamatorios como TNF-α, IL-1, IL-8, CCL2 (proteína quimiotáctica de monocitos 2), leucotrienos B4 (LT B4) y especies reactivas de oxígeno (ROS). También secretan enzimas elastolíticas como metaloproteinasas de la matriz (MMP) 2, 9 y 12, predominando la MMP-9; así como catepsinas K, L y S y la elastasa de neutrófilos (figura 1). La reducción de la actividad de la histona desacetilasa (HDAC) en los macrófagos se correlaciona con el aumento de la secreción de citocinas, como el TNFα y CXCL8 y una baja respuesta a los corticosteroides17.

La mayoría de las proteínas inflamatorias están reguladas por el factor de transcripción nuclear kappa beta (NF-kβ) (figura 2), por medio de retroalimentación positiva en los macrófagos alveolares, especialmente en exacerbaciones. Los macrófagos son la principal fuente de IL-32 que induce la producción de citocinas mediante la activación del NFκB, promoviendo la inflamación autoinmune en EPOC.

4. Neutrófilos

El reclutamiento de neutrófilos hacia el parénquima pulmonar, cuya producción se incrementa en fumadores, se produce por medio de adhesión a células endoteliales a través de E-selectina; los neutrófilos migran atraídos por factores quimiotácticos de células T, células epiteliales y de los mismos neutrófilos por sustancias como LTB4, IL-1, IL-5 e IL-8.

Una vez que se encuentran en las vías aéreas se activan por proteínas como mieloperoxidasa y lipocaína neutrófila humana para comenzar a liberar proteasas como elastasa neutrófila, catepsina G, proteinasa-3, MMP-8 y MMP-9, que contribuyen a la destrucción alveolar y ello favorece la hipersecreción de mucosidad debido a que sus proteasas son potentes estimulantes de la secreción mucosa de las glándulas submucosas y las células caliciformes. A su vez, también destruyen bacterias extracelulares y hongos por fagocitosis, liberación de ROS/nitrógeno reactivo y trampas extracelulares17.

5. Eosinófilos

El reclutamiento de los eosinófilos se produce principalmente en las exacerbaciones, sobre todo en las graves, bien sea inducida por virus o en la coexistencia de asma, aunque también hay estudios que asocian la eosinofilia en el esputo con la prevención de las exacerbaciones. Se ha demostrado que la participación de los eosinófilos y la producción de IL-5 en pacientes con EPOC se relacionan con un mejor pronóstico de la enfermedad y una buena respuesta a los corticosteroides y tratamiento broncodilatador18.

6. Linfocitos

Los linfocitos aumentan en el parénquima pulmonar y las vías respiratorias periféricas y centrales de pacientes con EPOC, con un mayor aumento de linfocitos T-CD8+ que de T-CD4+ (Th1). Hay una correlación entre el número de células T, la cantidad de destrucción alveolar y la gravedad de la obstrucción del flujo aéreo.

Dentro de los linfocitos T-CD4+, están los Th17 que secretan IL-17 A e IL-22, y estas también están aumentadas en la EPOC aumentando a su vez la actividad de los neutrófilos. Tanto los linfocitos T-CD4+ como CD8+ expresan un aumento del receptor de quimiocinas CXCR3, el cual es activado por las quimiocinas CXCL9, CXCL11 y CXCL10, que favorece la acumulación de linfocitos T-CD4+ y CD8+. El número de linfocitos T-CD8+ pulmonares aumenta con la limitación del flujo aéreo y el enfisema ya que liberan enzimas proteolíticas que provocan la remodelación de la vía aérea19,20. Las células epiteliales alveolares son dañadas también por linfocitos T-CD8+ por medio de citólisis por liberación de perforinas, granzima B y TNF-α, resultando finalmente en apoptosis., Además, los linfocitos T-CD8+ han mostrado evidencia de presentar senescencia inmunitaria en pacientes con EPOC (figura 1). Los pacientes con EPOC tienen una mayor cantidad de IL-23 e IL-17 en el epitelio bronquial21.

El número de linfocitos B también se encuentra incrementado, particularmente en la enfermedad grave; los linfocitos B se organizan en folículos linfoides peribronquiales atraídos por la quimiocina CXCL13. Se han desarrollado anticuerpos frente a esta quimiocina en modelos animales para prevenir la formación de folículos linfoides22 Los anticuerpos antiendoteliales se encuentran elevados y al unirse al complemento también se ha demostrado que incrementa el daño en la EPOC, los ANA también son más prevalentes en el paciente con EPOC.

La proporción de NK y NKTI se incrementa en EPOC, asociada con un aumento de la citotoxicidad, por lo que se estudian como posibles dianas terapéuticas20.

La acetilcolina, producida principalmente por linfocitos Th17 y las células T, es un neurotransmisor parasimpático cuya acción es proinflamatoria (linfocitos y células epiteliales) o antinflamatoria (células cebadas y macrófagos) según sobre qué células actúe, aunque su efecto es variable en monocitos, neutrófilos y eosinófilos. Por este motivo, el tratamiento anticolinérgico sobre los receptores muscarínicos tiene efecto antinflamatorio reduciendo la remodelación23.

7. Células dendríticas

Las células dendríticas son un vínculo importante entre la inmunidad innata y adaptativa. Están localizadas cerca de la superficie de la vía aérea, de modo que están idealmente ubicadas para indicar la entrada de sustancias extrañas inhaladas. Las células pueden activar otras células inflamatorias e inmunitarias, incluidos macrófagos, neutrófilos y linfocitos T y B, y, por lo tanto, las células dendríticas desempeñan un papel importante en la respuesta pulmonar al humo del cigarrillo y otros agentes nocivos inhalados24.

Las células dendríticas controlan y dirigen la respuesta inmunitaria pulmonar. Las quimiocinas contribuyen a la acumulación de células dendríticas y a la subsecuente activación de linfocitos. El desequilibrio de la coestimulación de estas células se puede correlacionar con la severidad del enfisema pulmonar en pacientes con EPOC25.

Las células dendríticas presentan antígenos del MHC-II a las células T-CD4+.; El humo del cigarro interfiere con su maduración, así como en la presentación en el MHC-II y favorece la acumulación de precursores de células dendríticas inmaduras circulantes a la mucosa bronquial y al parénquima pulmonar25.

8. Inmunoproteasoma

Los inmunoproteasomas están presentes en células linfoides, pero su síntesis puede inducirse también en células no inmunitarias mediante IFNγ o TNFα, como sucede en la infección viral o bacteriana. El inflamosoma presente en las agudizaciones de EPOC es un complejo de la inmunidad innata que regula la inflamación y está formado principalmente por NLRP3 (criopirina), caspasa 1, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-37 NALP7, ST2 que se produce principalmente en neutrófilos y macrófagos. Podemos sugerir una interacción entre el inflamasoma y el inmunoproteasoma, que alterada favorecería las exacerbaciones de la EPOC y la falta de respuesta terapéutica. La inducción rápida y específica de inmunoproteasomas es necesaria para la eliminación eficaz de las células infectadas26.

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