Epidemiología y Fisiopatología de la EPOC

DEFINICIÓN

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es el término que se prefiere actualmente para una enfermedad que se caracteriza por una obstrucción progresiva y, en gran medida irreversible, al flujo aéreo, que habitualmente se inicia clínicamente en personas de mediana edad o ancianas con antecedentes de tabaquismo, y que no se puede atribuir a otra enfermedad específica, como bronquiectasias o asma.

La limitación al flujo aéreo se suele manifestar en forma de disnea y, por lo general, es progresiva. La EPOC suele presentarse con otros síntomas respiratorios como la tos crónica acompañada o no de expectoración. La EPOC se caracteriza también por la presencia de agudizaciones y por la frecuente presencia de comorbilidades que pueden contribuir a la gravedad en algunos pacientes.

La espirometría no puede considerarse diagnóstica por sí sola, sino que debe utilizarse como prueba de confirmación ante la sospecha diagnóstica en un paciente que presenta síntomas respiratorios crónicos y es o ha sido fumador. En casos menos frecuentes podemos obtener una historia de exposición a otros agentes tóxicos inhalados en el hogar o en el lugar de trabajo.

Los términos utilizados habitualmente para esta enfermedad en el pasado eran, entre otros, bronquitis crónica y enfisema. Esta terminología está desfasada porque casi todos los pacientes con diagnóstico clínico de EPOC tienen tanto destrucción del espacio aéreo (es decir, enfisema) como cambios anatomopatológicos de las vías respiratorias compatibles con bronquitis crónica.

El enfisema se define anatomopatológicamente por la dilatación anormal de los espacios aéreos debida a la destrucción y deformación de los tabiques alveolares. La gravedad del enfisema puede ser muy variable en pacientes con EPOC con grados similares de obstrucción al flujo aéreo.

La bronquitis crónica se define clínicamente como la presencia de tos y expectoración persistentes, y anatomopatológicamente como el aumento anormal del tamaño de las glándulas mucosas de las vías respiratorias cartilaginosas centrales. En otro momento se pensaba que la bronquitis crónica era un elemento fundamental de la patogenia de la obstrucción crónica al flujo aéreo, aunque actualmente se sabe que el aumento de la resistencia al flujo aéreo en la EPOC se puede atribuir principalmente a diversos cambios anatomopatológicos en las vías respiratorias distales del pulmón («enfermedad de vías respiratorias pequeñas»).

EPIDEMIOLOGÍA

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un trastorno que causa una gran morbilidad y mortalidad a escala global. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), todos los años provoca la muerte de al menos 2,9 millones de personas. La EPOC, que era la quinta causa de muerte en 1990, ya es la cuarta desde 2000, y pasará a ser la tercera en 2020.

Se estima que cada año mueren en España más de 18 000 personas a causa de la EPOC. Constituye la quinta causa de muerte entre los varones, con una tasa anual de 60 muertes por 100 000 habitantes; y la séptima para las mujeres, con una tasa anual de 17 muertes por 100 000 habitantes. Estos datos sitúan a España en un rango intermedio dentro de la Unión Europea1.

Respecto a prevalencia, el estudio IBERPOC identificó una prevalencia de EPOC en España del 9,1 % de la población adulta, que afecta al 14,3 % de los varones y al 3,9 % de las mujeres. Según el hábito tabáquico, la prevalencia fue del 15 % en fumadores, el 12,8 % en exfumadores y el 4,1 % en no fumadores2.

Pese a estas cifras, la EPOC sigue siendo una enfermedad con elevados índices de infradiagnóstico, con porcentajes del 78 % en 1997 y del 73 % en 2007 en España, teniendo como consecuencia que los diagnósticos se producen en estadios más avanzados, donde existe un mayor riesgo de exacerbaciones y mortalidad.

Por todo ello, se planteó realizar un nuevo estudio epidemiológico que actualice la prevalencia y los determinantes de la EPOC en España, con representatividad de todas las comunidades autónomas y ampliando la valoración, no solamente al valor espirométrico, sino contemplando otras dimensiones más allá del pulmón, con cuestionarios de síntomas respiratorios y no respiratorios, una evaluación funcional más amplia y, en algunos casos, pruebas biológicas como marcadores inflamatorios y de imagen como la tomografía computarizada (TC) de baja radiación. El estudio EPISCAN II actualmente se está desarrollando y permitirá estimar la prevalencia de EPOC en la población de 40 años o más en las 17 C. A. El tamaño muestral estimado es de 10 200 participantes y permitirá medir el problema y sus determinantes3.

FACTORES DE RIESGO

La inhalación de gases y partículas nocivas es el principal factor de riesgo para desarrollar EPOC. El más importante es la inhalación activa de humo de tabaco (principalmente cigarrillos, pero también puros, pipa y marihuana), pero también pasiva. El tabaquismo produce una pérdida de la función pulmonar mayor que la que cabría esperar por el envejecimiento. La pérdida depende tanto de la intensidad como de la duración de la exposición al humo de tabaco. Sus efectos acumulados explican la creciente prevalencia de la EPOC al avanzar la edad.

Deben tenerse en cuenta otras fuentes de exposición puesto que el 20 % de los pacientes con EPOC no son fumadores.

– Los trabajadores expuestos a polvo orgánico o inorgánico, o a agentes químicos o humos, tienen mayor riesgo de padecer EPOC en entornos laborales como minas, molinos de algodón y lugares en los que se manipulan cereales.

– El asma bronquial podría ser un factor de riesgo para la EPOC, si bien la evidencia no es aún del todo concluyente.

– La contaminación ambiental urbana actual parece tener poco efecto sobre la prevalencia de la obstrucción al flujo aéreo.

Está bien establecido que solo entre el 20 %-40 % de los fumadores desarrolla EPOC, lo que indica que deben existir otros factores de riesgo, probablemente genéticos, que determinan la predisposición individual a padecer EPOC. El único identificado hasta la fecha es el déficit de α1-antitripsina. Los individuos homocigotos para el alelo Z de este gen tienen un riesgo incrementado de desarrollar EPOC, especialmente si son fumadores.

La α1-antitripsina, protege al tejido pulmonar contra la digestión por la elastasa neutrofílica y otras proteinasas relacionadas, a las que se ha implicado en la patogenia del enfisema humano. El alelo más frecuente del locus genético de la α1-antitripsina es M, y los homocigotos MM tienen lo que se consideran concentraciones normales de α1-antitripsina (100 a 300 mg/dl). Se han identificado numerosos alelos variantes, aunque la deficiencia grave se encuentra la mayoría de las veces en personas homocigotas para el alelo Z, en las cuales la concentración sérica generalmente es menor del 20-30 % del límite inferior de la normalidad. Los pacientes afectados son susceptibles a la lesión inducida por el humo de tabaco y pueden presentar EPOC grave a una edad relativamente temprana. El riesgo de enfisema clínicamente importante parece ser mucho menor si los pacientes con los alelos de riesgo no fuman.

Aproximadamente el 2-3 % de las personas son heterocigotas para MZ y tienen concentraciones de α1-antitripsina de aproximadamente la mitad de lo normal. Estas personas pueden estar más expuestas a desarrollar EPOC.

PATOGENIA

A partir de los 25 años aproximadamente (algo más tarde en las mujeres), el envejecimiento del parénquima pulmonar induce una disminución progresiva de la función pulmonar en todos los seres humanos (incluidos los no fumadores) a un ritmo inferior a 20 ml/año (FEV1). En los fumadores que desarrollan EPOC, esta velocidad de caída es muy superior (generalmente 60-100 ml/año), por lo que el FEV1 alcanza valores muy reducidos a partir de la quinta o sexta década de la vida, momento en el que se suele diagnosticar la EPOC. El abandono del tabaco reduce el ritmo de caída del FEV1 y se asocia a mejor supervivencia.

El tabaquismo provoca una respuesta inflamatoria pulmonar (con predominio de macrófagos, neutrófilos y linfocitos T) en todos los individuos (respuesta fisiológica). La intensidad de esta respuesta está aumentada en los fumadores que desarrollan EPOC (respuesta patológica).

En las vías aéreas, inicialmente se produce una lesión epitelial que, por una parte, estimula la liberación de mediadores proinflamatorios y, por otra, expone las fibras nerviosas no adrenérgicas no colinérgicas a agentes irritantes, lo que también contribuye a aumentar la respuesta inflamatoria (inflamación neurogénica). La inflamación bronquiolar es la anomalía morfológica más precoz y constante de las vías aéreas de la EPOC y causa engrosamiento de la pared, contracción de la musculatura lisa y limitación del flujo aéreo. Su cronificación produce fibrosis de la pared e hipertrofia muscular lisa, lo que produce estrechamiento bronquiolar. Esta respuesta inflamatoria también causa destrucción de los tabiques alveolares peribronquiales que soportan la vía aérea periférica carente de cartílago.

En la patogenia del enfisema participan distintos mecanismos, entre ellos los siguientes:

  • Desequilibrio de proteasas-antiproteasas. Debido fundamentalmente a una producción aumentada de estas enzimas proteolíticas por neutrófilos y macrófagos alveolares.
  • Activación linfocitaria. Produce mediadores (granzimas, perforinas) capaces de destruir el parénquima pulmonar.
  • Estrés oxidativo. Los radicales libres de oxígeno contenidos en el humo de tabaco o liberados por macrófagos activados tienen capacidad de degradar la matriz proteica pulmonar y de inactivar la α1-antitripsina.
  • Apoptosis endotelial. Mediada por la inactivación del receptor 2 (KDR) del factor de crecimiento del endotelio vascular.
  • Alteraciones en el proceso de reparación pulmonar. El humo del tabaco inhibe la lisiloxidasa, enzima que cataliza los primeros pasos en la formación de elastina y colágeno y altera el proceso de reparación tras la lesión del tejido pulmonar4.

Aparentemente, el enfisema está producido por un desequilibrio elastasa-antielastasa en el pulmón, debido a un exceso de elastasa o una deficiencia de antielastasa. Los pulmones contienen una rica red de fibras que contienen elastina y otras proteínas de la matriz que confieren integridad estructural y elasticidad a las paredes alveolares. La inflamación crónica inducida por el humo de tabaco aumenta la cantidad de proteinasas derivadas de células inflamatorias dentro del parénquima pulmonar. La deficiencia grave de α1-antitripsina, un potente inhibidor de la elastasa neutrofílica y de otras proteinasas de serina, se asocia a la aparición de enfisema panacinar grave en seres humanos5.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

La alteración anatomopatológica del parénquima alveolar del enfisema consiste en un agrandamiento anómalo de los espacios aéreos distales a los bronquíolos terminales por la destrucción de la pared alveolar.

Existen tres tipos de enfisema:

  1. Enfisema centroacinar o centrolobulillar, en el que la zona central del ácino (unidad respiratoria básica ventilada por un bronquíolo terminal) está destruida, mientras se mantiene intacta su zona periférica (alvéolos propiamente dichos). Este tipo de enfisema es prácticamente exclusivo de los fumadores.
  2. Enfisema panacinar o panlobulillar, en el que todas las estructuras del ácino están destruidas de forma homogénea. Suele afectar más a los lóbulos pulmonares inferiores y es típico de los pacientes con déficit de α1-antitripsina.
  3. Enfisema paraseptal, generalmente en zonas próximas a lesiones pulmonares residuales (p. ej., tuberculosis). No es un tipo de enfisema relacionado con la EPOC.

FENOTIPOS CLÍNICOS

La EPOC no es posible describirla utilizando solo el volumen espiratorio forzado durante el primer segundo (FEV1). La denominación de fenotipo se utiliza para referirse a formas clínicas de los pacientes. Un grupo de expertos internacional ha definido el fenotipo clínico de la EPOC como «aquellos atributos de la enfermedad que, solos o combinados, describen las diferencias entre individuos con EPOC en relación con parámetros que tienen significado clínico (síntomas, agudizaciones, respuesta al tratamiento, velocidad de progresión de la enfermedad o muerte)». El fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronóstico que permitan determinar la terapia más adecuada para lograr mejores resultados clínicos.

La guía GesEPOC propone cuatro fenotipos que determinan un tratamiento diferenciado:

  • 1. No agudizador, con enfisema o bronquitis crónica.
  • 2. EPOC-asma (ACO del inglés, asthma-COPD overlap).
  • 3. Agudizador con enfisema.
  • 4. Agudizador con bronquitis crónica.

Se han propuesto otros posibles fenotipos como el declinador rápido, las bronquiectasias o el sistémico, pero su trascendencia a la hora de dirigir el tratamiento no está establecida, y otros que tienen escasa prevalencia (déficit de α1-antitripsina).

La importancia de establecer estos fenotipos es que el tratamiento se dirigirá según las características propias de cada paciente, en lo que constituye un enfoque personalizado del tratamiento farmacológico y de rehabilitación.

Las denominaciones de EPOC-asma, enfisema y bronquitis crónica se basan en las manifestaciones clínicas predominantes y el cumplimiento de los criterios diagnósticos. Cualquiera de estos tres tipos de pacientes puede ser un agudizador, de manera que estas características se combinan para formar los cuatro fenotipos clínicos con tratamiento diferenciado6.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Soriano JB, Miravitlles M. Datos epidemiológicos de EPOC en España. Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 1:2-9.

2.- Sobradillo-Peña V, Miravitlles M, Jiménez CA, Gabriel R, Viejo JL, Masa JF, et al. Estudio Epidemiológico de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica en España (IBERPOC): prevalencia de síntomas respiratorios crónicos y limitación del flujo aéreo. Arch Bronconeumol. 1999;35:159-66.

3.- Alfageme I, de Lucas P, Ancochea J, Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, García-Río F, et al. Nuevo estudio sobre la prevalencia de la EPOC en España: resumen del protocolo EPISCAN II, 10 años después de EPISCAN. Arch Bronconeumol 2018. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2018.05.011

4.- García-Navarro A, Rodriguez-Roisín R. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Farreras Rozman. Medicina Interna, Decimoctava edición. 2016.

5.- Niewoehner DE. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Goldman-Cecil. Tratado de medicina interna, 88, 555-563. Vigésimo quinta edición. 2017

6.- Grupo de Trabajo de GesEPOC. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento de Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) – Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Arch Bronconeumol. 2017;53(S1).