EPOC y diabetes mellitus

Introducción

La EPOC y la diabetes mellitus (DM) son dos enfermedades crónicas muy frecuentes que comparten el tener una elevada prevalencia de infradiagnóstico (situada en España en un 73 % en el caso de la EPOC, según datos del estudio EPISCAN1, y en un 43 % en el caso de la DM, según el estudio DI@BETES2) a pesar de que el diagnóstico es sencillo a través de la espirometría forzada en el caso de la EPOC o de la determinación de una glucemia en ayunas para la DM.

La prevalencia de la DM tipo 2 (DM2) varía según diversos estudios, con un rango muy variable dependiendo del ámbito estudiado (atención primaria o especializada, pacientes ambulatorios u hospitalizados). En España, según dos trabajos que analizaron las comorbilidades en pacientes con EPOC hospitalizados en medicina interna por una exacerbación, se identificó una prevalencia de DM2 del 29,4 % en el estudio ECCO y del 37 % en el estudio ESMI3. En el ámbito extrahospitalario, en un trabajo realizado en un centro de salud en España, se observó una prevalencia de DM2 del 20 % en pacientes con diagnóstico de EPOC mayores de 40 años atendidos en esa área4. Esta prevalencia aumenta al mismo tiempo que se deteriora la función pulmonar, como mostró un estudio sobre factores de riesgo cardiovascular en el que se comprobó que los pacientes con EPOC en estadios GOLD 3 o 4 presentaban mayor prevalencia de DM2 (odds ratio [OR]: 1,5; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,1-1,9)5 (tabla 1)

Tabla 1. Prevalencia de la DM en pacientes con EPOC según el grado de obstrucción bronquial.

Otro estudio determinó que la DM es más frecuente entre pacientes con EPOC no enfisematosa que en los que padecen enfisema (14,5 % frente a 8,7 % p < 0,0001)6.

Patogénicamente parece existir una relación causal entre el consumo de tabaco y la DM. En una revisión sistemática sobre tabaquismo y riesgo de DM2 se observó un incremento del riesgo de DM en los fumadores comparado con los no fumadores, así como un mayor riesgo cuanto mayor es el consumo de tabaco7 (tabla 2).

Tabla 2. Relación entre consumo de tabaco y riesgo de diabetes mellitus.

Además se ha observado que la exposición ambiental al humo de tabaco en pacientes no fumadores también incrementa el riesgo de DM (OR: 1,54; IC 95 %: 1,07-2,27) siendo aún mayor cuanto mayor es el tiempo de exposición8.

Se postula que el tabaco favorece la resistencia a la insulina a través del aumento de la respuesta inflamatoria mediada por citoquinas proinflamatorias como PCR, ICAM-1, IL-6 y TNF-alfa, y junto a un descenso de los niveles de adiponectina y colesterol HDL (figura 1)9. Por tanto, los mecanismos potenciales que incrementarían el riesgo de DM2 en la EPOC incluirían la inflamación crónica de la vía aérea, el estado proinflamatorio sistémico asociado, la hipoxia, el estrés oxidativo, la disfunción en el músculo esquelético y las anormalidades en el metabolismo de los adipocitos, además de la terapia sistémica con corticoides.Figura 1. Representación esquemática sobre los mecanismos en que el tabaco influiría en el desarrollo de diabetes mellitus (las flechas rojas indican un efecto del tabaco).

En cuanto a las diferencias entre sexos, la DM2 es 1,8 veces más común entre las mujeres con EPOC que sin EPOC, tras ajustar el análisis por edad, índice de masa corporal, historia familiar, hábito tabáquico, dieta y ejercicio (RR: 1,8; IC 95 %: 1,1-2,8), sin encontrarse asociación en mujeres asmáticas10. Otro estudio que comparó las comorbilidades en función del sexo observó mayor prevalencia de DM2 sin complicaciones en la mujer11.

Influencia pronóstica

La presencia de DM en pacientes con EPOC influye notablemente en el pronóstico. En un estudio se ha observado que la hiperglucemia se asocia a un peor pronóstico en los pacientes hospitalizados por una exacerbación de EPOC, con un incremento de la mortalidad proporcional al incremento de la glucemia plasmática durante el ingreso12. Otro trabajo ha comprobado que los pacientes con EPOC y peor control glucémico tienen mayor probabilidad de fracaso en caso de que precisen ventilación no invasiva13. Se ha visto también que los pacientes con EPOC que realizan un programa de rehabilitación respiratoria tienen peores resultados en caso de padecer un síndrome metabólico comparado con los que no lo tienen14. Como dato final hay que resaltar la influencia pronóstica de la diabetes sobre la supervivencia en los pacientes con EPOC. Según datos del estudio ECLIPSE la supervivencia fue superior en los pacientes con EPOC que no tenían diabetes comparado con los diabéticos (HR: 1,7; IC 95 %: 1,2-2,4)15.

EPOC y fármacos

Corticoides: el tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC con corticoides sistémicos se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de hiperglucemia (OR: 5,48; IC 95 %: 1,58-18,96)16. El empleo de altas dosis de corticoides en pacientes con EPOC y DM puede conllevar un aumento de las hospitalizaciones relacionadas con la diabetes17. Los corticoides inhalados a dosis terapéuticas no tienen efecto hiperglucemiante ya que no alteran los valores de cortisol.

Roflumilast: este fármaco es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) indicado para el tratamiento de los pacientes con EPOC tipo bronquitis crónica y exacerbaciones frecuentes. Favorece la pérdida de peso por lo que puede ser de utilidad en pacientes con EPOC que además tengan DM y obesidad. La pérdida media de peso es de unos 2 kg, suele ocurrir en las cuatro primeras semanas de tratamiento y es mayor en los pacientes con mayor grasa corporal18.

Se ha observado que roflumilast es capaz de reducir los niveles de glucemia en pacientes con DM2 de reciente diagnóstico sin EPOC, lo que sugiere un efecto favorable en la homeostasis de la glucosa19.

Estudios en animales han demostrado que es capaz de proteger la reserva pancreática y prevenir la nefropatía diabética20,21. Se postula que todas estas acciones del roflumilast estarían relacionadas con un incremento de los niveles de péptido similar al glucagón (GLP-1)18.

Metformina: estudios observacionales han mostrado que en pacientes con EPOC y DM la metformina mejora la disnea y el estado de salud22 y modifica el flujo de glucosa a través del epitelio bronquial disminuyendo el riesgo de infecciones23. Este fármaco ha demostrado su seguridad en pacientes con EPOC y DM2 con cierta tendencia a mejorar la supervivencia24.

Glitazonas: estudios experimentales in vivo e in vitro han demostrado una nueva vía antinflamatoria en el músculo liso de las vías respiratorias a través de la activación de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma gamma (PPARγ). Un gran estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con EPOC y DM descubrió que los agonistas de estos receptores como son la rosiglitazona y pioglitazona se asociaron con una menor tasa de exacerbación de la EPOC25.

Análogos de GLP-1: los análogos de GLP-1 son un grupo terapéutico utilizado en el tratamiento de la DM. Además de mejorar el control glucémico y conseguir una pérdida de peso aportan beneficios cardiovasculares que se han relacionado con posibles mecanismos antinflamatorios.

Se ha observado que estos fármacos (liraglutida y exenatida) reducen la mortalidad y mejoran la función pulmonar en un modelo de enfermedad pulmonar obstructiva experimental en ratones hembra26.

En conclusión, hay múltiples evidencias que correlacionan una vinculación entre EPOC y DM a nivel patogénico27 tal como se recoge en la figura 2.

Figura 2. Mecanismos propuestos en la interacción entre EPOC y DM. Modificado de Glaser S et al. Respiration. 2015;89:253-64.

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