EPOC e Inmunoterapia

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se define como la obstrucción crónica al flujo aéreo. La EPOC es una enfermedad evitable y tratable, en la que predomina la respuesta inflamatoria excesiva a tóxicos.

La importancia de la EPOC es grande ya que afecta a un número considerable de pacientes. Se calcula que 23 millones de europeos presentan EPOC de grado moderado a grave, genera un millón de ingresos al año y mueren 150 000. A nivel mundial tiene una prevalencia del 11,7 % y es la causa más común de muerte por enfermedad respiratoria crónica, con 2,9 millones de muertes estimadas al año.

Los pacientes con EPOC tienen una elevada carga de comorbilidad y asociado a su edad avanzada presenta tendencia y vulnerabilidad a padecer infecciones respiratorias, que son responsables de un tercio de las exacerbaciones, lo que conlleva un aumento de mortalidad, ingresos y progresión de la enfermedad.

Según las guías finlandesas, el objetivo en el tratamiento de la EPOC sería:

  1. Controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida.
  2. Prevenir las exacerbaciones.
  3. Disminuir la progresión de la enfermedad.
  4. Reducir la mortalidad.

Papel de la inmunidad en la EPOC

Los pacientes con EPOC son pacientes que viven en un estado proinflamatorio que se agudiza durante las exacerbaciones.

En pacientes con EPOC en fase estable hay un exceso de activación de linfocitos CD8, que son encargados del daño tisular. Además, en algunos estudios se ha evidenciado la falta de inhibición de los linfocitos CD4 reguladores, sobre todo en pacientes obesos, lo que potenciaría aún más la activación de los CD8.

A lo anteriormente mencionado se le une la existencia de una cascada de citoquinas que están anormalmente elevadas en estos pacientes, como son la interleuquina (IL) 6, IL-8, IL-10, TNF, metaloproteasas, enzimas proteolíticas, factor transformador del crecimiento beta, etc. que ayudan a perpetuar este estado inflamatorio y el daño tisular sobre el pulmón.

Durante las exacerbaciones se intensifica más este estado inflamatorio, sobre todo a expensas de neutrófilos y del aumento de la IL-17, aunque hay que tener en cuenta que en infecciones virales puede cursar con hipereosinofilia. Las exacerbaciones infecciosas son frecuentes en estos pacientes ya que solo por padecer EPOC tienen una serie de factores predisponentes a ellas:

  1. Alteración del aclaramiento mucociliar.
  2. Aumento de la expresión de moléculas de adhesión específicas para patógenos: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y rinovirus.

Con todo esto podemos objetivar dos dianas claras a la hora de actuar sobre la inmunidad de estos pacientes:

  1. Disminuir el estado inflamatorio que sufren estos pacientes para así intentar evitar el daño tisular que conlleva, a través de antinflamatorios.
  2. Evitar las agudizaciones infecciosas a través de la inmunización del paciente frente los gérmenes más frecuentes mediante vacunas.

Vacunación

Las medidas preventivas normalmente son las más eficaces para cambiar la historia natural de las enfermedades, y la EPOC no es una excepción. La vacunación junto a otras medidas no farmacológicas como la evitación del hábito tabáquico y la fisioterapia respiratoria tienen su eficacia demostrada.

El punto flaco de la vacunación es la falta de adherencia a la misma, por lo que los profesionales de la salud debemos insistir en la necesidad de realizarla en la población diana.

Las vacunas disponibles se comentan a continuación.

Vacuna antineumocócica

La vacuna antineumocócica previene las agudizaciones infecciosas y las neumonías por dicho germen.

La vacuna conjugada se recomienda en pacientes con EPOC cada 5 años.

Vacuna antigripal

El virus de la gripe es el segundo virus que más frecuentemente produce agudizaciones infecciosas después de los rinovirus. La vacunación reduce la aparición de neumonía, la tasa de hospitalización y la mortalidad.

La vacuna contra el virus de la gripe estacional se recomienda en los pacientes con EPOC anualmente.

Vacuna anti-Haemophilus

La vacuna oral contra Haemophilus influenzae de momento no ha demostrado su eficacia y está en campo de experimentación. Necesita más estudios para tener evidencia de eficacia sobre pacientes con EPOC moderada o grave, y mayores de 65 años.

Antinflamatorios

No se sabe exactamente el mecanismo a través del cual efectúan su función la mayor parte de los fármacos que se exponen a continuación y muchos de ellos aún están en investigación. Sin embargo, su importancia radica en que si conseguimos controlar la inflamación desmesurada podremos evitar el daño permanente que esta establece sobre el pulmón.

Corticoides

Los corticoides en la EPOC están indicados tanto por vía oral como inhalada; los primeros en el momento agudo y los segundos en el tratamiento de fondo. Estos fármacos han demostrado disminuir las agudizaciones, pero no demostraron reducir la mortalidad.

Están indicados en pacientes con EPOC evolucionado con agudizaciones frecuentes. Sin embargo, en esta enfermedad existe una cierta resistencia al tratamiento con corticoides, ya que con ellos conseguimos la disminución de niveles de IL-1, IL-6, IL-10 y TNF, pero no así de la IL-8, que disminuye cuando se utilizan los corticoides en combinación con la teofilina.

Teofilina

No sabemos a través de que mecanismo actúa, pero consigue mejorar la sintomatología de los pacientes con EPOC grave cuando ya están con un tratamiento óptimo. En combinación con corticoides disminuye la IL-8.

Roflumilast

Es un antinflamatorio que disminuye la inflamación neutrofílica inhibiendo la fosfodiesterasa 4. Está indicado en el fenotipo bronquítico crónico cuando persisten agudizaciones a pesar de administrar el tratamiento óptimo. Se suele dar a dosis de 500 mg por vía oral cada 24 horas.

Macrólidos

Son antibióticos que administrados a pacientes con EPOC grave en fase estable disminuyen el número de agudizaciones. Se cree que su efecto es más por inmunodulación que por su propio poder antimicrobiano.

El más utilizado es la azitromicina 500 mg por vía oral, tres días a la semana durante 1 año. Hay que tener precaución en su uso ya que con su utilización aumenta el número de gérmenes resistentes a los macrólidos.

AntiTNF

Se realizaron estudios para demostrar la eficacia del infliximab, pero no se obtuvieron buenos resultados. Actualmente están en vías de desarrollo los inhibidores de la transducción de ARN mensajero del TNF.

Inhibidores selectivos de la fosfoinositol 13 quinasa delta

Están en estudio y podrían tener un papel para aumentar la sensibilidad a los corticoides en pacientes con EPOC.

Fisetina

Está en estudio, es un flavonoide natural con posible aplicación a pacientes con EPOC que reduce la expresión de la IL-8 y, por lo tanto, la inflamación.

Bibliografía

1. Marc Miravitlles, et al. Guía Práctica Clínica para el Diagnóstico y tratamiento de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)-Guía Española de la EPOC (GesEPOC): Version 2017. Arch Bronconeum. (53)

2. Froes, F; et al. Pneumococcal vaccination and chronic respiratory diseases. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017. 12: 3457-68

3. Lee S, et al. La fisetina inhibe la expresión de IL-8 inducida por TNF alfa NF KB al unirse a PKCS en células epiteliales delas vías respiratorias humanas. Cytoquine. 2018; 108:247-54

4. López-Giraldo, et al. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Actualización 2014. Medicina Balear. 2014;29(17)43-8

5. Kankaaranta H, et al. Diagnosis and pharmacotherapy of state chronic obstructive pulmonary disease: the Finnish guidelines. Basic Clin. Pharmacol Toxicol 2015; 116(4):291-307.

6. Willkinson, TMA; et al. Immune check points in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Rev. 2017. 34; 144.

7. Tan DB, et al. Impaired function of regulatory T-cells in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Inmunobiology. 2014. 219(12):975-9

8. Angelia-Muñoz M, et al. Terapia biológica en patología pulmonar parte I: generalidades y clasificación parte II, terapias específicas en asma, EPOC, enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa, cáncer de pulmón. Rev Med de la Facultad de Medicina. 2012. 20(2);82-100

9. Iglesias-Coma A, et al. Modulación de la inflamación pulmonar durante las exacerbaciones de la Enfermedad Pulmonar Crónica. Tesis. Universitat de las Illes Balears. 2015

10. Wedzcha JA, et al. Mechanisms of Chronic Obstruction Pulmonary Disease Exacerbation. Ann Am Thorac Soc. 2012;12.52;157-9

11. Clancy RL, et al. Multi-site placebo-controlled randomised clinical trial to asses protection following oral immunization with inactivated non-typeable Haemophilus influenzae in chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med. 2016;46(6):684-93

12. Bekkat-Berkani R, et al. Seasonal influenza vaccination in patient with COPD: a systematic literature review. BMC Pulm Med. 2017;17 (1)79