Fisiopatología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se define como una enfermedad respiratoria caracterizada por síntomas persistentes y limitación crónica al flujo aéreo causada principalmente por el tabaco1.

1- PRIMER PASO: RESPUESTA INICIAL AL HUMO DEL TABACO

Existen dos tipos de respuesta inmunitaria: la innata o inespecífica y la adaptativa o específica.

Innata

A) Actúa inmediatamente sin tiempo de latencia, pero su respuesta siempre es la misma independientemente del agente, y no es específica para cada ligando.

B) Carece de memoria, por lo que su respuesta no aumenta al repetirse la exposición.

C) Formada por:

  • Barreras epiteliales.
  • Células: monolitos-macrófagos, polimorfonucleadas (PMN) y células NK.
  • Humoral: lisozimas, complemento e interferones.

Adaptativa

A) No actúa inmediatamente, sino que existe un periodo de latencia hasta que los linfocitos se expanden y maduran, y tras varios días producen una respuesta específica para el ligando expuesto.

B) Presenta memoria, lo que conlleva una respuesta mayor cada vez que el antígeno es expuesto.

C) Formada por linfocitos.

La cadena de acontecimientos al entrar en contacto el humo del tabaco con el parénquima pulmonar es la siguiente:

El humo del tabaco daña las células epiteliales generando una serie de moléculas que se unen a los receptores Toll-like. Los receptores se encuentran en las membranas de estas células y se encargan de detectar el daño e inducir la producción de citoquinas y quimioquinas en estas células epiteliales. Estas activan a macrófagos y neutrófilos, que comienzan a sintetizar enzimas proteolíticas que inducen un mayor daño tisular tanto a nivel celular como a nivel de la matriz extracelular produciendo antígenos que activan las células dendríticas inmaduras4.

PASO 2: ACTIVACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

Las células dendríticas inmaduras llevan los antígenos a los órganos linfoides y son presentados a los linfocitos T mediante una molécula llamada complejo de histocompatibilidad tipo I o II. Si es de tipo I activa a los linfocitos T CD8 que se transforman en linfocitos T CD8 citotóxicos, y si es de tipo II los linfocitos CD4 se transforman en linfocitos T CD4 helper 1. Además, esta activación induce el reclutamiento de otros linfocitos T y linfocitos B.

PASO 3: ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA

En los pacientes con EPOC, a diferencia de las personas sanas, existe un aumento de tres tipos de células:

  • LINFOCITOS CD8 CITOTÓXICOS: encargados no solo de producir obstrucción al flujo aéreo, sino también enfisema pulmonar. Producen una citólisis celular induciendo necrosis y apoptosis celular.
  • LINFOCITOS CD4 helper 1: producen obstrucción al flujo por daño tisular. Producen citoquinas que atraen a macrófagos, neutrófilos y eosinófilos produciendo proteinasas y estrés oxidativo que acaba también produciendo daño tisular.
  • LINFOCITOS B: activados por los linfocitos Th1 producen inmunoglobulinas y complemento que también genera daño tisular4.
  • De acuerdo con el estudio de la carga mundial de morbilidad, la prevalencia de la EPOC en 2016 fue de 251 millones de casos.
  • Se estima que en 2015 murieron por esta causa cerca de 3,17 millones de personas en todo el mundo, lo cual representa un 5 % de todas las muertes registradas ese año.
  • Más del 90 % de las muertes por EPOC se producen en países de ingresos bajos y medianos.
  • En los países de nuestro entorno constituye la cuarta causa de muerte y se prevé que su prevalencia siga aumentando.
  • La función pulmonar aumenta progresivamente hasta los 20 años. A partir de ahí el crecimiento es muy lento. En los pacientes con EPOC los factores de riesgo causan uno o más patrones anormales de la función pulmonar:

– Reducción del crecimiento pulmonar
– Disminución de la función pulmonar prematura
– Disminución acelerada de la función pulmonar

Para desarrollar esta enfermedad se tienen que dar una serie de factores clínicos y genéticos1,3.

FACTORES CLÍNICOS

1) TABACO: numerosos estudios avalan de manera abrumadora que este es, con diferencia, el factor de riesgo más importante.

Según estos estudios se estima que el riesgo absoluto de desarrollar EPOC entre fumadores es 9 o 10 veces superior que entre no fumadores. Aun así, solo el 50 % de fumadores desarrollarán a lo largo de su vida una EPOC diagnosticada mediante espirometría. Además, se ha demostrado que el riesgo es proporcional al consumo acumulado de tabaco, de tal forma que el riesgo pasa del 26 % en los fumadores de 15-30 paquetes al año, al 51 % en los fumadores de más de 30 paquetes al año.

El consumo de tabaco está muy extendido tanto en los países industrializados como en los países en vías de desarrollo. En España, según los datos del Informe anual del Sistema Nacional de Salud de 2015, el 24,0 % de la población mayor de 15 años fuma; el 3,1 % lo hace ocasionalmente y el 19,6 % se declara exfumador (ha dejado de fumar hace al menos un año). Por sexo, el porcentaje de fumadores diarios fue del 27,9 % en varones y del 20,2 % en mujeres2.

2) CAPACIDAD DE RESPUESTA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS: un estudio de cohorte retrospectivo (n = 9651) encontró que la incidencia de EPOC durante 11 años fue mayor entre individuos con mayor capacidad de respuesta de la vía aérea, en comparación con aquellos sin capacidad de respuesta incrementada.

3) EXPOSICIÓN AMBIENTAL: partículas, polvo, vapores, humos o antígenos orgánicos.

4) SEXO: las mujeres parecen ser más susceptibles a desarrollar EPOC y enfisema que los hombres.

5) ATOPIA: también los pacientes atópicos parecen tener una predisposición a padecer esta enfermedad.

6) ASMA: el asma persistente leve a moderada es un factor de riesgo para el desarrollo de EPOC.

7) DÉFICIT DE ANTIOXIDANTES: existen datos que sugieren que una deficiencia de vitaminas antioxidantes (p. ej., vitaminas C y E) puede ser un factor de riesgo para la EPOC. En teoría, una deficiencia de vitaminas antioxidantes deja al huésped incapaz de defenderse contra los efectos destructivos de los radicales oxidativos, que se derivan tanto de fuentes exógenas (p. ej., el humo del cigarrillo) como de fuentes endógenas (p. ej., fagocitos pulmonares).

8) DISPLASIA BRONCOPULMONAR: también conocida como enfermedad pulmonar crónica neonatal, es una consecuencia del nacimiento prematuro que se define por la dependencia del oxígeno suplementario durante más de 28 días después del parto. En los supervivientes adultos jóvenes con displasia broncopulmonar moderada y severa se ha observado enfisema radiográfico y evidencia de limitación del flujo aéreo en las pruebas de función pulmonar.

9) TUBERCULOSIS: la tuberculosis pulmonar puede contribuir a la obstrucción del flujo de aire a través de la infección endobronquial y la broncostenosis posterior o mediante la destrucción del parénquima pulmonar con pérdida del anclaje de la vía aérea2.

FACTORES GENÉTICOS:

1) POLIMORFISMOS GENÉTICOS

  • A) FACTOR DE CRECIMIENTO BETA 1: el factor de crecimiento beta es miembro de una gran superfamilia de polipéptidos implicados en el crecimiento, la diferenciación y la activación celulares. Los polimorfismos del gen que codifica el factor de crecimiento beta 1 se han asociado con el desarrollo de EPOC en fumadores.
  • B) SERPINE2: también conocido como inhibidor de la serpin peptidasa, parece ser un gen de susceptibilidad para desarrollar EPOC que puede estar influenciado por la interacción con el tabaco.
  • C) La ASOCIACIÓN DE ESTUDIO DEL GENOMA (GWAS) ha identificado un número creciente de loci separados como asociados con la EPOC: locus 15q25 (CHRNA3 / CHRN5 / IREB2); 4q31 (cerca de HHIP); y 4q22 (FAM13A). Se han identificado dos loci adicionales en 19q13 (cerca de CYPA6), un locus también asociado con el tabaquismo, y 5q32 (cerca del gen del receptor 5-hidroxitriptamina 4, HTR4), un locus también asociado con la función pulmonar en la población general.

2) ENZIMAS ANTIOXIDANTES

  • GLUTATIÓN S-TRANSFERASA P1: ayuda a la desintoxicación de varias sustancias que se encuentran en el humo del cigarrillo. La disminución de la actividad del glutatión S-transferasa P1 debido a polimorfismos genéticos puede aumentar la frecuencia de la EPOC.
  • GLUTAMATO CISTEÍNA LIGASA: es una de las tres enzimas relacionadas con la síntesis de glutatión. Las variantes genéticas en la región promotora y en la subunidad catalítica que causan niveles reducidos de glutatión se han asociado con un aumento del riesgo.

3) DESREGULACIÓN DE LAS METALOPROTEASAS

Son una familia de enzimas dependientes del zinc que degradan las proteínas de la matriz extracelular. La actividad de las metaloproteasas (MMP) está regulada por inhibidores tisulares de la metaloproteinasa (TIMP). Numerosos estudios observacionales han demostrado una asociación entre la EPOC y la actividad anormal de ciertos subtipos de MMP o TIMP2.

  • Un estudio de casos y controles comparó el líquido de lavado broncoalveolar de los pacientes con enfisema con los controles normales. Los pacientes con enfisema tenían una mayor expresión de MMP-1 (colagenasa-1) y ausencia de actividad de MMP-12.
  • El esputo de pacientes con asma y EPOC tiene aumentada la actividad de MMP-2 (gelatinasa A), MMP-9 (gelatinasa B), MMP-8 (colagenasa 2) y TIMP-1, en comparación con los controles. Además, los pacientes con EPOC estable tienen una mayor concentración de TIMP-1 en suero, en comparación con los controles y los pacientes con asma estable.
  • MMP 12 ha sido identificado como un gen asociado con la función pulmonar reducida en el asma y la disminución temprana de la función pulmonar en la EPOC. Este gen se ha asociado con el enfisema en modelos murinos de EPOC.

4) EXCESO DE ELASTASA
Dos observaciones sugieren la posibilidad de que el exceso de elastasa contribuya a la EPOC.

  • El enfisema prematuro se asocia con la deficiencia de alfa-1 antitripsina, un inhibidor de la elastasa de los neutrófilos.
  • Los ratones que presentan déficit de elastasa de macrófagos no desarrollan enfisema a pesar de la exposición intensa y prolongada al humo del cigarrillo2.

REDUCCIÓN DE ESTOS FACTORES DE RIESGO

La mayoría de los factores de riesgo clínicos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se pueden modificar. Sin embargo, es difícil medir directamente el impacto de la modificación de los factores de riesgo en la incidencia de EPOC debido a la duración prolongada entre la exposición al factor de riesgo y la aparición de obstrucción medible de la vía aérea. Entre las medidas que se deben adoptar se encuentran:

1- DEJAR DE FUMAR: reduce la disminución acelerada de la función pulmonar asociada con el tabaquismo, lo que disminuye la probabilidad de que se desarrolle la EPOC1,2,3

2- EVITAR LA EXPOSICIÓN: la reducción de la exposición ambiental a partículas, polvo, gases, vapores, humos o antígenos orgánicos se asocia con una disminución más lenta de la función pulmonar, pero en un grado mucho menor que el abandono del hábito de fumar.

Existen varias estrategias para reducir dicha exposición:

  • Analizar, monitorizar y hacer cumplir un control estricto de la exposición del aire en el lugar de trabajo.
  • Iniciar una educación intensiva y continua de los trabajadores, gerentes, clínicos y legisladores.
  • Promover el abandono del hábito de fumar, ya que fumar agrava la exposición a otras partículas y gases.
  • Mejorar la ventilación en áreas donde se utilizan combustibles de biomasa para cocinar y promover el uso de combustibles limpios.

3- ACTIVIDAD FÍSICA: la actividad física puede mitigar la disminución de la función pulmonar en fumadores activos. En un estudio de cohorte retrospectivo, se siguió a 6790 voluntarios durante una duración media de 11 años. Los fumadores activos con un nivel moderado a alto de actividad física tenían menos probabilidades de desarrollar EPOC que los fumadores activos con un bajo nivel de actividad física.

4-TERAPIA ANTIINFLAMATORIA: la observación de que el aumento de la capacidad de respuesta de las vías respiratorias es un factor de riesgo para la EPOC llevó a la hipótesis de que la terapia antiinflamatoria puede mitigar el deterioro acelerado de la función pulmonar.

  • – Glucocorticoides inhalados: no se ha estudiado el uso de glucocorticoides inhalados en adultos jóvenes para prevenir la aparición de EPOC. Sin embargo, el impacto de los glucocorticoides inhalados sobre la disminución de la función pulmonar en pacientes con EPOC establecida se ha estudiado ampliamente.
  • – Estatinas: las estatinas (inhibidores de la hidroximetilglutaril [HMG] CoA reductasa) generalmente se usan por sus características hipolipemiantes, pero también parecen tener propiedades antiinflamatorias.
  • 5-N-ACETILCISTEÍNA: es un derivado de tiol que tiene un potencial antioxidante y efectos mucoactivos. Estos efectos se han explorado en pacientes con EPOC con resultados contradictorios, y las revisiones sistemáticas han encontrado poco o ningún beneficio en la reducción de las exacerbaciones o la calidad de vida.

En un estudio que utilizó una dosis más alta de (N) acetilcisteína (1200 mg / día) en 120 pacientes con EPOC, no se encontraron diferencias en la tasa de disminución del FEV1, aunque se observó una ligera reducción en la tasa de exacerbaciones2.

Bibliografía

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2018 Report. Disponible en: www.goldcopd.org Consultado: 20 april, 2018.

2. Weiss ST. Chronic obstructive pulmonary disease: Risk factors and risk reduction. Uptodate. 2018.

3. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Grupo de trabajo de GesEPOC. Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) – Guía española de la EPOC (GesEPOC) 2017. Arch Bronconeumol. 2017;53(6):291-356.

4. Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic Aspects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2009 Jun 4;360(23):2445-54.

5. Mathers CD, Loncar D. Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006. Nov 28;209–22