Tratamiento de la EPOC en fase estable: antibióticos e inmunoterapia

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es uno de los problemas de salud pública más importantes, que afecta a 24 millones de personas en EE. UU., y aproximadamente al 7 % de europeos1. En España supone un problema de gran magnitud, y desde el año 2012, en que se desarrolló la primera Guía Española de Neumología y Cirugía Torácica2, se ha implementado una actividad investigadora con una generación continua de nuevas pruebas en cuanto al diagnóstico, el tratamiento y la prevención.

La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable que se caracteriza por la presencia de síntomas respiratorios persistentes y limitación del flujo aéreo a causa de alteraciones de las vías aéreas o de los alvéolos, usualmente producidas por una exposición significativa a partículas o gases nocivos. Esta exposición provoca tanto bronquiolitis obstructiva como destrucción del parénquima pulmonar (enfisema), cuya variación interindividual objetivamos clínicamente en función del fenotipo.

Actualmente, conocemos que el curso progresivo de la EPOC se acelera en las exacerbaciones agudas, que son un importante problema de salud pública. En España, se estima que generan el 10-12 % de las consultas de atención primaria, entre el 1-2 % de todas las visitas a urgencias y cerca del 10 % de los ingresos médicos3 La definición de exacerbación de la EPOC ha variado desde la clasificación de Anthonisen et al. (incremento de la disnea, aumento de la producción y purulencia del esputo), y actualmente el concepto de exacerbación se define como «empeoramiento mantenido de la situación de un paciente con EPOC, desde un estado basal, por encima de las fluctuaciones diarias, que es agudo en su comienzo y que necesita modificar su tratamiento habitual»4 El estado de salud de los pacientes hospitalizados tras agudizaciones graves empeora rápidamente tras el segundo ingreso y el riesgo de mortalidad permanece elevado incluso a los 90 días del alta.

A pesar de la terapia correctamente administrada de beta2-agonistas de larga duración, glucocorticoides inhalados y antagonistas muscarínicos de larga duración, los pacientes con EPOC sufren de media 1,4 agudizaciones cada año5. Un 50-70 % de las exacerbaciones de la EPOC se pueden atribuir a infecciones respiratorias (virus o bacterias potencialmente patógenos), razón por la cual en la fase estable de la EPOC los tratamientos han ido encaminados a prevenir las exacerbaciones, intentando mejorar el estado de salud, la supervivencia y la reducción del impacto económico.

La prueba basada en el cultivo de esputo sugiere que la infección bacteriana puede ser responsable de aproximadamente la mitad de las agudizaciones6 con una clara relación entre la purulencia del esputo y la presencia de bacterias en el mismo.

1.- ANTIBIÓTICOS

El concepto de «antibióticos de larga duración», es un concepto que proviene de infecciones respiratorias crónicas en las que existe una colonización bacteriana crónica. La indicación de terapia inhalada crónica con antibióticos es una estrategia bien establecida en la fibrosis quística7, y recientemente en las bronquiectasias8

El potencial papel de la utilización de antibióticos en el manejo de la EPOC fue investigado en los años 50-60, sin embargo, estos estudios tenían limitaciones de escaso número de pacientes, utilización de pequeñas dosis de antibióticos de limitado espectro y escasos parámetros de medición de eficacia clínica. Sin embargo, los nuevos antibióticos que mejoran la actividad bacteriana junto con el mayor conocimiento de la patogenia de EPOC han renovado el interés en el papel de los antibióticos y su manejo. La revisión de la literatura publicada en la última década investigando el uso de macrólidos en pacientes con EPOC de manera continua y con moxifloxacino de manera intermitente/pulsos.

Los macrólidos tienen un efecto inmunomodulador, antiinflamatorio y antibacteriano. Siete pequeños estudios han valorado si los macrólidos disminuían la frecuencia de exacerbaciones agudas de la EPOC, con resultados controvertidos. En 2011, Albert Richart K et al. demostraron que en sujetos seleccionados con EPOC, la toma de azitromicina durante un año, cuando se añadía al tratamiento médico habitual, disminuía la frecuencia de exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida, aunque provocaba como efecto secundario la disminución de la capacidad auditiva9. La guía GOLD, en su versión del 2017, concluye que la azitromicina (250 mg/día o 500 mg tres veces a la semana) o la eritromicina (500 mg dos veces al día) durante un año reducen el riesgo de exacerbaciones en los pacientes propensos a ellas10.

El uso de fluoroquinolonas de manera intermitente también ha sido investigado en un estudio conducido por Sethi et al.11. En este estudio, se administró moxifloxacino una vez al día durante 5 días, con repeticiones cada 8 semanas con un total de 6 ciclos. Se seleccionó moxifloxacino por su potencia in vitro contra la mayoría de bacterias responsables de las agudizaciones, por su excelente penetración en el tejido respiratorio, por su buena biodisponibilidad oral y por su eficacia probada en aumentar los intervalos libres de exacerbaciones. La guía GOLD concluyó que el tratamiento intermitente con moxifloxacino en pacientes con criterios de bronquitis crónica y exacerbaciones frecuentes no disminuye la tasa de exacerbaciones10.

2.- INMUNOTERAPIA

La vacunación como estrategia de prevención de enfermedades infecciosas ha demostrado ser beneficiosa en la reducción de la incidencia de determinadas infecciones. Actualmente están disponibles algunas vacunas que protegen a los pacientes con diagnóstico de EPOC de los microorganismos más frecuentes.

Los pacientes con EPOC parecen especialmente susceptibles a las enfermedades infecciosas por diversas causas, entre las que destacan la situación de inmunodeficiencia, la edad y la menor respuesta a la vacunación. Las guías internacionales recomiendan que se vacune a los pacientes con EPOC de la gripe y del neumococo12. Recientemente Moreno D et al. han publicado una revisión de la situación actual de las vacunas frente a los microorganismos más relevantes13.

Vacuna de la gripe: la vacuna de la gripe se desarrolla anualmente como vacuna trivalente y se diseña para proteger de los tres subtipos de virus de la gripe que se predice que van a circular durante la próxima estación. La organización mundial de la salud (OMS) establece recomendaciones para el hemisferio norte en febrero y para el hemisferio sur en septiembre14. La guía GOLD 2017 incluye entre sus recomendaciones la vacunación antigripal, dado que reduce la gravedad de la enfermedad, la mortalidad, el riesgo de cardiopatía isquémica y la cifra total de exacerbaciones.

Virus respiratorio sincitial: el virus respiratorio sincitial (VRS) causa la infección más frecuente en niños menores de dos años, aunque solo el 0,5-3 % de los pacientes requieren ingreso. Por el contrario, los pacientes ancianos son especialmente susceptibles a la infección, que puede desencadenar una neumonía en el 10-20 % de los casos con una mortalidad del 2-5 %15. A pesar de décadas de investigación, no existe ninguna vacuna aprobada para el VRS.

Rinovirus: es causa de infección respiratoria superior e inferior, incluyendo bronquiolitis y neumonía. Además, los rinovirus humanos son conocidos patógenos que causan exacerbaciones en pacientes con EPOC. No existe protección cruzada entre serotipos y no existe ninguna vacuna efectiva aprobada.

Neumococo: Streptococcus pneumoniae es una bacteria grampositiva encapsulada, con más de 90 serotipos que es una de las mayores causas de mortalidad y morbilidad en ancianos y pacientes inmunocomprometidos como los pacientes con EPOC. Neumococo coloniza el tracto respiratorio en humanos y puede causar bacteriemias, meningitis, neumonía y endocarditis, dependiendo de las interacciones entre el microorganismo y el huésped. Existen dos tipos de vacunas:

  1. La vacuna polisacárida 23-valente (VNP23) incluye los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, y 33F y representa los serotipos más comunes.
  2. La vacuna conjugada 13-valente (VNC13) incluye los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F y tiene una inmunogenicidad superior. Induce una respuesta inmunitaria más eficaz en adultos, especialmente en ancianos y en pacientes de riesgo.

La Sociedad Española de Quimioterapia recomienda, en la actualización de febrero de 2017, que los adultos ≥65 años, y aquellos de cualquier edad con las patologías de base consideradas de riesgo, deberían vacunarse frente a neumococo y recibir, preferentemente, al menos una dosis de VNC13 que se administrará siempre antes que VNP23, con un intervalo mínimo de 8 semanas (óptimo de 1 año) en aquellos casos en los que la revacunación con esta última esté también indicada16.

Haemophylus: junto con neumococo, Haemophilus influenzae es el microorganismo más prevalente aislado en muestras de exacerbaciones de EPOC. Haemophilus influenzae no tipificable es responsable de la mayoría de los casos. Recientemente, una revisión Cochrane ha demostrado que la vacunación con vacuna oral Haemophilus influenzae no tipificable no reduce significativamente el número o la severidad de la exacerbación. La evidencia es escasa y no se recomienda la vacunación universal a los pacientes con EPOC17,18.

Moraxella: Moraxella catarrhalis es un diplococo gramnegativo que puede infectar el tracto respiratorio inferior en pacientes con EPOC o en pacientes inmunocomprometidos y que causa infecciones respiratorias inferiores como traqueobronquitis y neumonía. En algunas series llega al 10 % de los pacientes con exacerbaciones de EPOC. No existe ninguna vacuna disponible.

Pseudomonas: Pseudomonas aeruginosa puede causar exacerbaciones agudas en pacientes con EPOC y se ha asociado a un aumento de la mortalidad en pacientes con fibrosis quística y bronquiectasias. Algunos estudios han relacionado la infección por P. aeruginosa con la mortalidad. A pesar de los numerosos esfuerzos para conseguir una vacuna (existen varios proyectos en marcha) no existe ninguna vacuna actualmente aprobada.

Bordetella: Bordetella pertussis se ha aislado en exacerbaciones de pacientes con EPOC. La vacuna puede ser beneficiosa en pacientes con EPOC, aunque no existe evidencia científica que lo acredite. La vacuna aprobada es la TdaP (tétanos, difteria y tos ferina).

Herpes: los pacientes con EPOC, asma, diabetes, enfermedad coronaria o neoplasias han asociado un aumento de la incidencia de infección por herpes zóster. El uso de la vacuna consigue prevenir la infección en individuos con más de 60 años.

Chlamydia: Chlamydia pneumoniae es un conocido microorganismo asociado con las exacerbaciones de pacientes con EPOC. Puede perpetuarse en el huésped indefinidamente, y contribuir a la inflamación local. No existe ninguna vacuna efectiva frente a Chlamydia, aunque son objeto de investigación.

Bibliografía

  1. Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseases. A comprehensive approach. WHO; 2007. Disponible en: http://www.who.int/respiratory/publications/global_surveillance/en/index.html.
  2. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish COPD guidelines (GesEPOC) Pharmacological treatment of stable COPD. Arch Bronconeumol. 2012;48:247-257.
  3. Soler-Cataluña JJ, Sánchez L, Latorre M, Alamar J, Román P, Perpiñá M. Impacto asistencial hospitalario de la EPOC. Peso específico del paciente con EPOC de alto consumo sanitario. Arch Bronconeumol. 2001;37:375-81.
  4. R Rodríguez-Roisin. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest. 2000; 117:398S-401S.
  5. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasonesalmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:545-55.
  6. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:2355e65.
  7. Schaad UB, Wedgwood J, Ruedeberg A, Kraemer R, Hampel B. Ciprofloxacin as antipseudomonal treatment in patients with cystic fibrosis. Pediatr Infect Dis J 1997;16:106e11.
  8. Murray MP, Govan JR, Doherty CJ, Simpson AJ, Wilkinson TS, Chalmers JD, et al. A randomized controlled trial of nebulized gentamicin in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:491e9.
  9. Richard K. Albert, M.D., John Connett, Ph.D., William C. Bailey, M.D., Richard Casaburi, M.D., Ph.D., J. Allen D. Cooper, Jr., M.D., Gerard J. Criner, M.D., Jeffrey L. Curtis, M.D., Mark T. Dransfield, M.D., MeiLan K. Han, M.D., Stephen C.Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 365:689-698.
  10. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau J, Celli BR, Chen R, Decramer M, Fabbri LM, Frith P, Halpin DM, López Varela MV, Nishimura M, Roche N, Rodriguez-Roisin R, Sin DD, Singh D, Stockley R, Vestbo J, Wedzicha JA, Agustí A. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Mar 1;195(5):557-582.
  11. Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001;358: 2020e5.
  12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease. Available at: www.goldcopd.org. (Accessed on: October 3, 2014).
  13. Moreno D, Barroso J, Garcia A. Vaccines for patients with COPD. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2015;9(1):23-30.
  14. World Health Organization (WHO) Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2014-2015 northern/southern hemispheres influenza season. Available at: http://www.who.int/ influenza/vaccines/virus/recommendations/2014_15_north/en/ (Accessed on: October 3, 2014).
  15. Brandenburg AH, Neijens HJ, Osterhaus ADME. Pathogenesis of RSV lower respiratory tract infection: Implications for vaccine development. Vaccine 2001; 19: 2769-82.
  16. González-Romo F, Picazo JJ, García Rojas A, Labrador Horrillo M, Barrios V, Magro MC, Gil Gregorio P, de la Cámara R, Rodríguez A, Barberán J, Botía Martínez F, Linares Rufo M, Jimeno Sanz I, Portolés JM, Sanz Herrero F, Espinosa Arranz J, García-Sánchez V, Galindo Izquierdo M, Mascarós E. [Consensus document on pneumococcal vaccination in adults at risk by age and underlying clinical conditions. 2017 Update]. Rev Esp Quimioter. 2017 Apr;30(2):142-168.
  17. Teo E, Lockhart K, Purchuri SN, Pushparajah J, Cripps AW, van Driel ML. Haemophilus influenzae oral vaccination for preventing acute exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 19;6:CD010010.
  18. Arandjus C, Black PN, Poole PJ, Wood Baker R, Steurer-Stey C. Oral bacterial vaccines for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis. Respir Med 2006; 100(10): 1671-81.